游戏内战斗设定有标准手动模式和自动模式，标准手动模式是玩家自己手动操作角色；而自动模式面向动作游戏新手，在战斗中玩家们可以将角色的行动交由AI控制，AI会“自动攻击”“自动射击”“自动回避”，仅需手动移动至敌人附近，角色就会自动施展最为适合的攻击，这是由AI来“自动打怪”，而且AI的射击攻击、刀剑攻击、闪避等内容还可以进行手动设定。
自动模式是为不擅长动作游戏的玩家所准备的模式，在使用上并没有特别的缺点。如果是重视故事的玩家，也能以此模式来进行游戏。不过“自动模式”只能在EASY级别的难度下才有效，而且“自动模式”和“标准手动模式”可以随时进行切换。
战斗系统
主角2B拥有两套装备组合，通过装备组合可以达成完全不同的连招。装备组合就是通过在轻攻击和强攻击上装备不同的武器，来组成组合。即便是同一把武器，分别放在弱攻击和强攻击上，所用处的攻击招式都是完全不同的。
首先进入系统菜单，在“武器”选项中，可以看到装备组合1和组合2，默认下装备组合1的轻攻击为白之约定，重击为白之契约。按○进入后对其进行更改，可将轻攻击的武器替换为空手。更改完毕后退出菜单，通过十字键↑就可以在装备组合1、组合2中进行切换，切换时会有一个明显的动画效果以及左下角的弹窗信息提示。
在战斗中针对不同的敌人，切换装备组合来选择最适合的攻击方式，是《尼尔：机械纪元》战斗玩法的关键。
尼尔机械纪元cpy补丁是一款游戏类补丁，国外著名游戏破解小组CPY已经破解了使用最新版本D加密技术的尼尔：机械纪元，在放出的破解D加密版本“路线图”说明中，CPY方面表示，目前游戏的D加密已经使用了最新的版本，他们将把使用最新版本D加密的游戏归类为第四版本D加密（V4）。而在下面相关说明中，我们看到V4版本的尼尔:机械纪元。欢迎大家前来下载！
《尼尔：机械纪元》基本承袭了《尼尔》系列的魔法设定，但跟《尼尔》系列前作相比，《尼尔：机械纪元》最大的区别就是用预蓄力和预锁定代替了前作蓄力时子弹时间瞄准的机制，让战斗节奏一直保持高速，部分魔法是前作魔法的魔改版，增加了更多辅助和控场魔法，如：《尼尔》系列前作里的黑之手技能释放范围较短，该作技能释放范围加远，并可可三段蓄力，蓄力后增强技能效果，击飞效果更佳；《尼尔：机械纪元》新增时空魔法，技能释放范围内敌人会被减速，我方会无视技能效果，并可三段蓄力增大范围；新增治愈魔法，以辅助机器人施放，战斗中基本无法使用，因为角色必须要站在范围内才能回血，一次恢复玩家角色5%的血量；等。
大部分魔法都有三段蓄力，同时间可以在三种魔法之间快速切换，魔法是可以无限、不间断使用的，但魔法不蓄力的话魔法威力和魔法持续时间效果有限。
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